Συμπληρώματα μελατονίνης – πόσο βοηθούν τελικά στον ύπνο;

Η μελατονίνη είναι γνωστό ότι είναι η ορμόνη που συνδέεται στενά με τη νύχτα και τον ύπνο. Εκατομμύρια ενήλικες λαμβάνουν τακτικά συμπληρώματα μελατονίνης για να αντιμετωπίσουν την αϋπνία και το jetlag, γεγονός που τα καθιστά ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα συμπληρώματα για τον ύπνο, εν μέρει επειδή είναι διαθέσιμα χωρίς ιατρική συνταγή σε πολλές χώρες (1).

Ποια ακριβώς είναι η σχέση μεταξύ μελατονίνης και ύπνου;

Το 1958, η ομάδα του Aaron Lerner απομόνωσε μια ορμόνη από την επίφυση του εγκεφάλου, την οποία ονόμασε μελατονίνη. Ο Lerner, δερματολόγος, αρχικά σκέφτηκε ότι θα μπορούσε να θεραπεύσει καταστάσεις όπως η λεύκη, αλλά αργότερα τα πειράματα εντόπισαν ότι η μελατονίνη έχει σημαντικό ρόλο στους κιρκαδικούς ρυθμούς.
Η σύνθεσή της μελατονίνης ρυθμίζεται από τον υπερχιασματικό πυρήνα που βρίσκεται στην επίφυση και παράγει ένα κιρκάδιο μοτίβο απελευθέρωσης μελατονίνης, με τα επίπεδα να αυξάνονται το σούρουπο, να κορυφώνονται μεταξύ 2 π.μ. και 4 π.μ. και να μειώνονται πριν από την αυγή.
Επειδή η επιθυμία για ύπνο συσχετίζεται στενά με την άνοδο και την πτώση της μελατονίνης, αυτό, όπως ήταν φυσικό, οδήγησε τους ανθρώπους να υποθέσουν ότι αυτή ήταν η αιτία του ύπνου.  Ωστόσο, έρευνες έδειξαν ότι οι άνθρωποι στους οποίους έχει αφαιρεθεί η επίφυση λόγω ασθένειας, συνεχίζουν να βιώνουν κιρκάδιους ρυθμούς ύπνου και αφύπνισης με μικρή αλλαγή στον ύπνο. Με άλλα λόγια, η μελατονίνη είναι σημαντική για τη βέλτιστη κιρκαδική λειτουργία και αποτελεί έναν από τους πολλούς παράγοντες που από κοινού συμβάλλουν στην επίτευξη του ύπνου. Έτσι, η μελατονίνη θα πρέπει να θεωρείται ήπιος ρυθμιστής του ύπνου, αλλά όχι κύριος ρυθμιστής του και απλώς επειδή ο ύπνος συσχετίζεται με το ενδογενές προφίλ της παραγωγής μελατονίνης, αυτή η σύνδεση δεν θα πρέπει να συγχέεται με την αιτιώδη συσχέτιση.
Η μελατονίνη αποδεικνύεται επίσης ότι έχει πολλούς άλλους ρόλους. Έχει αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, ρυθμίζει τον ενεργειακό μεταβολισμό, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ανοχή στη γλυκόζη και συμβάλλει στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης.
 

Η πορεία της μελατονίνης στον οργανισμό

Μετά την από του στόματος χορήγηση μελατονίνης, αυτή απορροφάται γρήγορα και μεταβολίζεται μέσω του ήπατος, με χρόνο ημιζωής 30-40 λεπτά και βιοδιαθεσιμότητα 1-37% (2). Στο ήπαρ μεταβολίζεται σε 6-υδροξυμελατονίνη από το CYP1A2 και στη συνέχεια μετατρέπεται σε 6-σουλφατοξυμελατονίνη ή ενώνεται με γλυκουρονίδιο και απεκκρίνεται. Είναι αναμενόμενο ότι πολλοί ασθενείς που λαμβάνουν μελατονίνη για διαταραχή του ύπνου θα λαμβάνουν και άλλα συνταγογραφούμενα φάρμακα (και ίσως και συμπληρωματικά και εναλλακτικά φάρμακα). Όπως μόλις αναφέρθηκε, η πρωταρχική οδός μεταβολισμού της μελατονίνης περιλαμβάνει το CYP1A2 (και σε μικρότερο βαθμό το CYP2C19), και καθώς αυτά τα ένζυμα εμπλέκονται στον μεταβολισμό πολλών φαρμάκων, υπάρχει η πιθανότητα σοβαρών αλληλεπιδράσεων με φάρμακα.
 

Υπάρχουν αποδείξεις ότι τα συμπληρώματα μελατονίνης λειτουργούν;

Μια μετα-ανάλυση του 2013 σε σχεδόν 1700 ασθενείς διαπίστωσε ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η μελατονίνη μειώνει τον λανθάνοντα χρόνο ύπνου ή τον χρόνο που απαιτείται για να αποκοιμηθεί κανείς κατά 7 λεπτά κατά μέσο όρο (3). Ο συνολικός χρόνος ύπνου αυξάνεται κατά περίπου 8 λεπτά. Φέτος η διεθνής μετα-ανάλυση 154 δοκιμών που περιλάμβανε 44.000 άτομα κατέληξε επίσης σε ένα απογοητευτικό συμπέρασμα: η μελατονίνη δεν έδειξε συνολικά ουσιαστικά οφέλη (4).
Τα στοιχεία που χρησιμοποιούνται για να φανεί ότι η μελατονίνη είναι ευεργετική για τη βραχυπρόθεσμη αντιμετώπιση του jetlag προέρχονται από δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν μεταξύ 1985 και 2005, πολλές από τις οποίες ήταν μικρές και δεν παρείχαν ενδελεχή χρήση των τελικών αποτελεσμάτων για την αξιολόγηση της επίδρασης της παρέμβασης (5). Αν και ορισμένες δοκιμές έδειξαν ότι η μελατονίνη μείωσε τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, δεν τα εξάλειψε εντελώς.
Μια μελέτη από την Αυστραλία που ανέλυσε δοκιμές σχετικά με την επίδραση τροφών πλούσιων σε μελατονίνη στον ύπνο, δείχνει ότι οι περισσότερες από αυτές ήταν ανεπαρκώς διεξαχθείσες και άκριτες στην αξιολόγησή τους και καταλήγει στο συμπέρασμα ότι είναι απίθανο η ποσότητα μελατονίνης στις τροφές που είναι πλούσιες σε μελατονίνη να έχει οποιαδήποτε φυσιολογική επίδραση (6). 
Έτσι, αν και η μελατονίνη χρησιμοποιείται ευρέως για την επίλυση προβλημάτων ύπνου, υπάρχουν σαφώς ζητήματα γύρω από τη χρήση της, όπως περιγράφεται από τους Poza et al, οι οποίοι το 2020 (7) κατέληξαν στο συμπέρασμα- "καθώς η παραγωγή της ορμόνης (μελατονίνης) μειώνεται με την ηλικία, σε αντίστροφη συσχέτιση με τη συχνότητα της κακής ποιότητας ύπνου, έχει προταθεί ότι το έλλειμμα μελατονίνης είναι τουλάχιστον εν μέρει υπεύθυνο για τις διαταραχές του ύπνου. Η αντιμετώπιση αυτού του ελλείμματος που σχετίζεται με την ηλικία φαίνεται επομένως να είναι ένας φυσικός τρόπος αποκατάστασης της ποιότητας του ύπνου, η οποία χάνεται με την αύξηση της ηλικίας των ασθενών. Ωστόσο, παρά την αναμφισβήτητη θεωρητική απήχηση αυτής της προσέγγισης της αϋπνίας, υπάρχουν ελάχιστα επιστημονικά στοιχεία που να υποστηρίζουν οποιοδήποτε όφελος από αυτή την μέθοδο υποκατάστασης. Επιπλέον, δεν έχουν ακόμη καθοριστεί με σαφήνεια το καταλληλότερο εύρος δοσολογίας και τα καταλληλότερα φαρμακευτικά σκευάσματα για τη χορήγηση μελατονίνης".
 

Έλλειψη αποτελεσματικότητας σε καταστάσεις που σχετίζονται με κακή ποιότητα ύπνου 

Η μελατονίνη φαίνεται επίσης αναποτελεσματική σε συννοσηρότητες που σχετίζονται με προβλήματα ύπνου, όπως η κατάθλιψη. Η θεραπευτική επίδραση της εξωγενούς μελατονίνης στα καταθλιπτικά συμπτώματα αξιολογήθηκε σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση 19 μελετών με 1.178 ασθενείς (8). Οι δόσεις μελατονίνης κυμαίνονταν από 2 έως 25 mg ημερησίως- η διάρκεια της θεραπείας ήταν μεταξύ 10 ημερών και 3,5 ετών. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελατονίνη δεν βρέθηκε σημαντικά ευεργετική για την ανακούφιση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Η εξωγενής μελατονίνη ως θεραπεία για δευτερογενείς διαταραχές του ύπνου διερευνήθηκε σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση (9). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα δείχνουν ότι η εξωγενής μελατονίνη μειώνει τον λανθάνοντα χρόνο έναρξης του ύπνου και αυξάνει τον συνολικό χρόνο ύπνου, ενώ έχει μικρή έως καθόλου επίδραση στην αποτελεσματικότητα του ύπνου.
 

Μη προβλεψιμότητα της δοσολογίας

Υπάρχουν μεγάλες διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα της μελατονίνης - η συγκέντρωση μελατονίνης που προκύπτει στην κυκλοφορία μετά τη λήψη μιας σταθερής δόσης μπορεί να διαφέρει σημαντικά μεταξύ ατόμων (10). Επίσης, η μέγιστη νυκτερινή συγκέντρωση ενδογενούς μελατονίνης στην κυκλοφορία έχει πάνω από 10πλάσια διακύμανση μεταξύ υγιών ενηλίκων (11). Επομένως, μια δόση 0,5 mg μπορεί να οδηγήσει σε πάνω από τα φυσιολογικά επίπεδα σε ένα άτομο, αλλά μπορεί να προσεγγίζει κατά πολύ τα φυσιολογικά νυχτερινά επίπεδα ενός άλλου ατόμου. Μια άλλη μελέτη παρατήρησε ότι ο Δείκτης Μάζας Σώματος επηρεάζει την ημερήσια δόση μελατονίνης που συνταγογραφείται και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι υψηλότερος ΔΜΣ μπορεί να χρειάζεται υψηλότερες δόσεις (12).
 

Συμπέρασμα

Η μελατονίνη είναι μια ορμόνη με εκτεταμένες φυσιολογικές δράσεις που έχουν σημαντικό ρόλο στο χρονοδιάγραμμα του ύπνου. Όταν χορηγείται σε κατάλληλη ώρα της ημέρας, μπορεί να προκαλέσει μικρές προόδους στο χρόνο έναρξης του ύπνου και στη δική της ενδογενή παραγωγή από την επίφυση σε ασθενείς που έχουν σημαντικά καθυστερημένη έναρξη του ύπνου και έκκριση μελατονίνης. Ωστόσο, δεδομένης της κακής βιοδιαθεσιμότητας της μελατονίνης, της σύντομης ημιζωής της (περίπου 45 λεπτά) και της ανακρίβειας της δοσολογίας, είναι εξαιρετικά απίθανο η συμπληρωματική χορήγηση να προσφέρει σημαντικά οφέλη για τη συντριπτική πλειοψηφία των ανθρώπων που αναζητούν μια λύση "φυσικού ύπνου".
 

Ποια είναι η λύση;

Η συμπλήρωση με διατροφικές πρόδρομες ουσίες που ρυθμίζουν την ενδογενή σύνθεση της μελατονίνης (όπως η τρυπτοφάνη, το μαγνήσιο, ο κρόκος και η βιταμίνη D), τη στιγμή της μέγιστης ανάγκης φαίνεται να είναι μια πιο λογική προσέγγιση για την παροχή αυξημένων επιπέδων της ορμόνης από ότι η χορήγηση μιας δόσης γύρω στις 9 το βράδυ, η οποία είναι η πιο κοινή σύσταση και πιθανόν να οδηγήσει σε ελάχιστη πρόσθετη εξωγενή συγκέντρωση τη στιγμή που απαιτείται περισσότερο. 
 

Βιβλιογραφικές αναφορές
1. Besag FMC, Vasey MJ, Lao KSJ, Wong ICK. Adverse events associated with melatonin for the treatment of primary or secondary sleep disorders: a systematic review. CNS Drugs. 2019;33(12):1167–1186.
2. Fourtillan JB, Brisson AM, Gobin P, Ingrand I, Decourt JP, Girault J. Bioavailability of melatonin in humans after day-time administration of D7 melatonin. Biopharm. Drug Dispos. 2000; 21: 15–22
Ferracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One. 2013;8(5):e63773.
3. De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, Ciabattini M, Di Franco V, Watanabe N, Kurtulmus A, Tomlinson A, Mitrova Z, Foti F, Del Giovane C. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):170-84.
4. Tortorolo F, Farren F, Rada G. Is melatonin useful for jet lag?. Medwave2015;15(Suppl 3):e6343 doi: 10.5867/medwave.2015.6343
5. Kennaway DJ. Are the proposed benefits of melatonin-rich foods too hard to swallow? Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2017; 57(5):958-962
6. Poza JJ, Pujol M, Ortega-Albás JJ, Romero O. Melatonin in sleep disorders. Neurología (English Edition). 2020 Sep 18.
7. Li C, Ma D, Li M, Wei T, Zhao X, Heng Y, Ma D, Anto EO, Zhang Y, Niu M and Zhang W (2022) The Therapeutic Effect of Exogenous Melatonin on Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Psychiatry 13:737972
8. Li T, Jiang S, Han M, Yang Z, Lv J, Deng C, Reiter RJ, Yang Y. Exogenous melatonin as a treatment for secondary sleep disorders: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in neuroendocrinology. 2019 Jan 1;52:22-8.
9. Fourtillan JB, Brisson AM, Gobin P, Ingrand I, Decourt JP, Girault J. Bioavailability of melatonin in humans after day-time administration of D(7) melatonin. Biopharm Drug Dispos. 2000;21(1):15–22.
10. Burgess HJ, Fogg LF. Individual differences in the amount and timing of salivary melatonin secretion. PLoS One. 2008;3(8):e3055.
Veyrier M, Ariouat I, Jacob A, Trout H, Bloch V, Delavest M, Bellivier F, Geoffroy PA. Use of immediate release melatonin in psychiatry: BMI impacts the daily-dose. L'encephale. 2021 Apr 1;47(2):96-101.